PER LA PRIMA VOLTA AL MONDO, TESTATA SU MODELLI PRECLINICI UNA MOLECOLA IMMUNOTERAPICA IN GRADO DI CONTRASTARE L’EPATITE B CRONICA. LA SCOPERTA È DEL SAN RAFFAELE

L’originale approccio proposto dai ricercatori dell’IRCCS Ospedale San Raffaele, basato sul principio dell’immunoterapia, in grado di fatto di eliminare le cellule infette, e quindi la malattia, aggiunge un tassello molto importante nella strategia terapeutica dell’epatite B cronica. Quando troverà una concreta applicazione nella pratica clinica, avremo un concreto passo avanti per trattare adeguatamente l’infezione HBV e ridurre quindi la necessità di ricorrere al trapianto di fegato, come terapia salvavita.

di Francesca Boldreghini

 

L’insufficienza epatica cronica terminale, causata dall’infezione da virus dell’epatite B (Hepatitis B Virus, HBV), endemica in Italia, rappresentava, fino a non molti anni or sono, una della principali indicazioni al trapianto di fegato, fino a circa il 30-35% dei casi.

Attualmente l’incidenza di questa infezione come causa eziologica della malattia epatica che porta al  trapianto è ridotta, nel nostro paese, all’8-10% dei casi, soprattutto grazie alla massiccia campagna di vaccinazione anti HBV, iniziata negli anni ’90. Non a caso nei Paesi dove questa misura non è prevista, i casi di cirrosi grave post-epatite B sono molto più frequenti.

Aattualmente per l’HBV non esiste un’efficace terapia causale, in grado di eradicare la malattia, a differenza di quanto è accaduto per l’epatite da virus C.

Il  virus si integra nel genoma cellulare ed è responsabile della grave degenerazione cirrotica e dell’eventuale carcinogenesi, con sviluppo di epatocarcinoma, condizioni che possono determinare la necessità del trapianto.

I farmaci anti HBV attualmente disponibili sono in grado di attenuare il fenomeno della replicazione virale e sono per esempio utili nell’evitare la recidiva di malattia dopo il trapianto del fegato.

L’originale approccio proposto dai ricercatori del San Raffaele, basato sul principio dell’immunoterapia e in grado di fatto di eliminare le cellule infette, e quindi la malattia, aggiunge un tassello molto importante nella strategia terapeutica. Quando troverà una concreta applicazione nella pratica clinica, avremo un concreto passo avanti per trattare adeguatamente l’infezione HBV e ridurre quindi la necessità di ricorrere al trapianto di fegato, come terapia salvavita.

La ricerca, frutto della collaborazione con Asher Biotherapeutics, apre, dunque, la strada alla cura di una malattia che colpisce nel mondo 300 milioni di persone e che predispone al tumore del fegato.

Sono oltre 300 milioni le persone al mondo affette dalla forma cronica dell’epatite B, fra i primi fattori di rischio per cirrosi epatica e tumore al fegato. Nei pazienti colpiti da questa infezione cronica il sistema immunitario non riesce a debellare il virus responsabile della malattia, che continua a sopravvivere e riprodursi all’interno delle cellule del fegato. Un gruppo di ricercatori di Ospedale e Università Vita-Salute San Raffaele, grazie alla stretta collaborazione con la start up americana Asher Biotherapeutics, ha sperimentato per la prima volta al mondo, in modelli preclinici, una molecola in grado di riattivare il sistema immunitario contro l’epatite B cronica.

I risultati, pubblicati sulla prestigiosa rivista scientifica Science Translational Medicine, pongono le basi per lo sviluppo in clinica di un’immunoterapia per questa grave patologia. Lo studio è stato coordinato dal professor Matteo Iannacone, Direttore della Divisione di Immunologia, Trapianti e Malattie Infettive dell’IRCCS Ospedale San Raffaele e rientrato in Italia, dopo una lunga esperienza di ricerca negli Stati Uniti, grazie al Career Development Award della Fondazione Armenise-Harvard.

Il virus dell’epatite B e le attuali terapie

Il virus dell’epatite B (HBV) si trasmette per contatto con sangue infetto, per via sessuale o da madre a figlio durante il parto. Diversamente da ciò che accade quando un adulto contrae il virus, oltre il 90% dei bambini contagiati alla nascita sviluppano la forma cronica di epatite B. Nei pazienti colpiti da questa infezione cronica il sistema immunitario non riesce a debellare il virus responsabile della malattia, che continua a sopravvivere e riprodursi all’interno delle cellule del fegato.

Attualmente esiste un vaccino preventivo per la malattia, ma i pazienti che ne sono già affetti non ne possono beneficiare. La ricerca scientifica sta progredendo notevolmente nel campo degli antivirali, per cui il San Raffaele è un punto di riferimento internazionale.

Le ricerche del gruppo di Matteo Iannacone, in stretta collaborazione con l’unità diretta dal professor Luca Guidotti, vice direttore scientifico dell’Istituto, hanno infatti contribuito in questi anni a sviluppare alcuni degli antivirali oggi comunemente utilizzati per trattare la malattia nella sua forma cronica.

Come risvegliare il sistema immunitario: la proposta del San Raffaele

Da cosa dipende l’inefficacia del sistema immunitario e come si può risvegliare la sua azione? A questa domanda i ricercatori avevano già risposto con alcuni dati pubblicati su Nature nel 2019. I ricercatori avevano dimostrato, attraverso un’analisi molecolare realizzata grazie a tecniche di microscopia intravitale, che i linfociti T, cellule del sistema immunitario deputate ad attaccare il virus HBV, non riescono a debellare l’infezione e risultano disfunzionali fin dalla loro attivazione.

Il lavoro di caratterizzazione dei linfociti T disfunzionali aveva anche permesso ai ricercatori del San Raffaele di identificare delle molecole più adatte ed efficaci a risvegliare queste cellule. Tra questec’è l’interleuchina-2, una molecola-messaggero del sistema immunitario, che agisce come una sorta di immunoterapia, già sperimentata con successo sia in cellule in coltura, ottenute da campioni di pazienti, sia nel modello animale.

L’interleukina-2, purtroppo, se somministrata in maniera sistemica, produce gravi effetti collaterali: aumenta infatti la permeabilità dei vasi sanguigni, causando un grave edema. Questo accade perché la molecola non riesce a raggiungere unicamente il suo bersaglio, i linfociti T, ma agisce anche sulle cellule Natural Killer – che inducono tossicità, e inoltre su cellule regolatorie che inibiscono la risposta immune.

Il nuovo studio

I risultati appena pubblicati sulla rivista Science Translational Medicine aggiungono un tassello a quelli pubblicati nel 2019. Grazie alla collaborazione con l’azienda Asher Biotherapeutics che produce l’interleuchina-2, i ricercatori sono riusciti a sperimentare questa molecola, sviluppando un approccio detto di “cis-targeting”: l’interleuchina- 2, coniugata con un anticorpo specifico, riesce a indirizzarsi solo sui linfociti T, attivandoli in maniera corretta contro la malattia.

“Abbiamo visto – sui modelli murini di malattia – che, somministrando questo tipo di immunoterapia, i linfociti T si espandono di numero e aumentano la loro funzione, ovvero rilasciano citochine in grado di inibire la replicazione virale ed eliminano le cellule infette, abbattendo di fatto il virus”, commenta il professor Matteo Iannacone.

I risultati hanno dunque dimostrato, in modelli preclinici di epatite B e nel sangue di persone sane, la sicurezza, la bassa tossicità e l’efficacia terapeutica di questo approccio innovativo.

“Oltre ad approcci antivirali, è possibile pensare finalmente a una strategia di immunoterapia. Il prossimo passo è quello di testare sull’uomo questo approccio, in combinazione con gli antivirali”, conclude il ricercatore.

La ricerca è stata sostenuta dallo European Research Council (ERC), da Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro, dal Ministero della Salute e dal Ministero dell’Università e della Ricerca.

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CD8 cis-targeted IL-2 drives potent antiviral activity against hepatitis B virus – Science Translational Medicine
Francesco Andreata1,2,*, Kelly D. Moynihan3,*, Valeria Fumagalli1,2,*, Pietro Di Lucia1, Danielle C. Pappas3, Keigo Kawashima1, Irene Ni3, Paul H. Bessette3, Chiara Perucchini1, Elisa Bono1, Leonardo Giustini1, Henry C. Nguyen3, S. Michael Chin3, Yik Andy Yeung3, Craig S. Gibbs3, Ivana Djuretic3 and Matteo Iannacone1,2,4,*

  1. Division of Immunology, Transplantation and Infectious Diseases, IRCCS San Raffaele Scientific Institute; 20132 Milan, Italy.
  2. Vita-Salute San Raffaele University; 20132 Milan, Italy.
  3. Asher Biotherapeutics; 94080 South San Francisco, CA.
  4. Experimental Imaging Centre, IRCCS San Raffaele Scientific Institute; 20132 Milan, Italy.

* These authors contributed equally to this work

 

Foto di apertura:

Il gruppo di ricerca guidato dal prof. Matteo Iannacone

 

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