DOPPIO TRAPIANTO FEGATO E RENE PER DUE GEMELLI DI 16 ANNI

Un doppio trapianto fegato-rene, nella stessa giornata, per due fratelli gemelli di 16 anni, affetti da una rara malattia metabolica: un complesso intervento eseguito al Bambino Gesù, grazie a un donatore compatibile e alla generosità della sua famiglia. Oggi i ragazzi, che erano costretti a un severo regime alimentare per contrastare i gravi effetti della loro malattia (acidemia metilmalonica), festeggiano un anno dal trapianto, potendosi anche concedere il gusto di una pizza da loro stessi cucinata nell’Istituto alberghiero che frequentano. La loro storia, ci offre lo spunto per approfondire il trapianto di fegato pediatrico in Italia, in questo editoriale di Marco Spada e Carlo Dionisi Vici, Responsabili, rispettivamente, dell’UOC Chirurgia Epatobiliopancreatica e del Trapianto di Fegato e di Rene e dell’UOC di Malattie Metaboliche ed Epatologia, dell’IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma, protagonisti di questa splendida doppia rinascita.

di Marco Spada e  Carlo Dionisi Vici*

Il trapianto di fegato pediatrico è uno dei fiori all’occhiello del sistema italiano trapianti.

Una recente pubblicazione comparsa sul Journal of Hepatology, una delle più autorevoli riviste scientifiche internazionali di epatologia, riporta gli eccellenti risultati dell’attività di trapianto di fegato pediatrico svolta in Italia tra il 2002 e il 2018 (1).

Lo studio, che ha visto la partecipazione di tutti i centri di trapianto di fegato pediatrico italiani e del Centro Nazionale Trapianti, ha documentato che più del 91% dei bambini inseriti nella lista di attesa ha potuto essere trapianta, con tempi di attesa molto più brevi – la mediana è di 44 giorni – rispetto a quelli di altri organi o a quelli registrati in altre nazioni.

La bassissima mortalità in lista di attesa è principalmente il risultato delle strategie adottate per incrementare la disponibilità di organi per il trapianto, prima tra tutte la tecnica di split liver, che consiste nella suddivisione del fegato di un donatore deceduto in due porzioni, una più grande, utilizzabile per un paziente adulto, ed una più piccola che viene trapiantata in un bambino.

Nel caso del trapianto di fegato pediatrico, infatti, la maggior parte dei bambini che hanno bisogno del trapianto sono molto piccoli (di peso inferiore a 20-25 kg) e pertanto la porzione laterale sinistra del fegato (segmenti epatici 2 e 3), che rappresenta circa il 20-25% dell’intero organo, è delle dimensioni giuste per questi piccoli riceventi. In precedenza, i pazienti pediatrici venivano trapiantati unicamente con fegati interi da donatori deceduti pediatrici ed essendo questa tipologia di donatori non frequente, la mortalità nella lista di attesa era molto più alta.

Il successo della tecnica di split liver come principale risorsa per il trapianto pediatrico ha richiesto un enorme sforzo organizzativo e di collaborazione, promosso dal Centro Nazionale Trapianti e dai Centri Regionali, che ha coinvolto tutti i programmi di trapianto di fegato italiano. Si è trattato infatti di mettere a punto e condividere la tecnica chirurgica da utilizzare durante il prelievo del fegato e scegliere i criteri di allocazione dei fegati parziali ottenuti con lo split, così da garantire la buona riuscita del trapianto, soprattutto nei pazienti adulti. Infatti, le esperienze in altre nazioni documentavano un incontrovertibile beneficio per la lista pediatrica, ma risultati inferiori nell’adulto quando il trapiantato era con un fegato parziale da split liver rispetto ad un fegato intero.

Come documentato in un altro recente studio multicentrico italiano, pubblicato anch’esso sul Journal of Hepatology, il nostro programma di split liver ha scelto di effettuare la procedura di divisione del fegato in situ, cioè prima di estrarre gli organi dal donatore, e non ex situ, cioè su banco, e di privilegiare la collaborazione tra più centri di trapianto durante il prelievo (2). Queste strategie, nonostante abbiano comportato una maggiore complessità allocativa e logistica, hanno fatto sì che i risultati del trapianto split nell’adulto non fossero inferiori a quelli del trapianto di fegati interi, con un significativo incremento del numero degli organi disponibili. La propensione dei chirurghi italiani del trapianto al confronto e alla collaborazione ha permesso di sviluppare un modello organizzativo capace di tenere conto non solo dell’interesse dei singoli pazienti e dei singoli centri, ma delle intere liste di attesa e dell’attività di tutta la rete trapianti italiana.

Al raggiungimento di questi eccellenti risultati ha contribuito anche la scelta di ampliare il più possibile il pool dei possibili riceventi di fegato parziale da split liver, per favorire in questo modo il miglior matching tra organo e paziente ricevente, secondo i principi elaborati dal Premio Nobel per l’economia Alvin Roth nei suoi studi sui “matching markets” che sono alla base dei programmi di trapianto di rene crossover (3).

Il trapianto di fegato pediatrico in Italia è quindi una cura disponibile per tutti i pazienti che ne hanno bisogno, con brevi tempi di attesa e quindi ridotti rischi di peggioramento prima del trapianto. Oltre al programma di split liver, anche il trapianto da donatore vivente e la stretta sinergia tra centri trapianti, pediatri epatologi e pediatri sul territorio sono stati fattori molto importanti.

Circa il 20% dei bambini che devono essere curati con il trapianto vengono trapiantati con una porzione di fegato prelevato da un familiare, solitamente un genitore. Il trapianto può essere così “programmato”, nonostante i tempi di attesa per il trapianto da donatore deceduto siano comunque contenuti. I risultati del trapianto da vivente non superano in modo significativo quelli del trapianto da donatore deceduto ed è proprio l’impiego di entrambe le tecniche che massimizza la disponibilità di organi. Sebbene l’intervento a cui si deve sottoporre il donatore sia gravato da rischi contenuti, una corretta ed equilibrata informazione dei genitori consente loro di fare una scelta non condizionata, consapevoli che il trapianto da donatore deceduto sarà comunque possibile, con risultati attesi non diversi dal trapianto da vivente.

La conoscenza di quali sono le malattie del bambino che possono essere curate efficacemente con il trapianto ed il riferimento precoce del paziente al centro trapianti sono essenziali affinché il paziente venga avviato al trapianto nei giusti tempi e riceva le cure più appropriate durante l’attesa del trapianto. Lo studio multicentrico italiano ha documentato che, quando sono soddisfatte queste condizioni, la sopravvivenza a lungo termine (oltre i 5 anni) dopo il trapianto è superiore al 95%, indipendentemente dal fatto che il trapianto sia stato realizzato da donatore deceduto o vivente.

In uno scenario di buona disponibilità di organi per il trapianto di fegato pediatrico e di risultati in costante miglioramento è stato possibile estendere l’indicazione al trapianto di fegato anche a malattie, come quelle metaboliche, che non espongono il bambino ad un immediato rischio di morte ma che richiedono terapie croniche e limitazioni nutrizionali che ne compromettono significativamente la qualità della vita e la prognosi a lungo termine. Ciò senza penalizzare i pazienti con le indicazioni convenzionali al trapianto, come la cirrosi biliare causata da atresia delle vie biliari, le colestasi familiari, le malattie autoimmuni e neoplastiche.

Le malattie metaboliche sono causate dalla mancanza o carenza di un enzima o di un trasportatore nella catena di reazioni metaboliche che avvengono nell’organismo che ha come conseguenza: a) l’accumulo di precursori che non possono essere metabolizzati ed hanno effetti tossici sulle cellule, oppure b) l’assenza o la scarsità di composti a valle del difetto con carenza di elementi essenziali o di energia, o c) l’attivazione di vie metaboliche secondarie con produzione di metaboliti tossici per l’organismo.

Oggi, in Italia, è obbligatorio lo screening neonatale di oltre 40 malattie metaboliche che hanno in comune la possibilità di essere trattate e, se precocemente diagnosticate, di avere una prognosi migliore, grazie all’inizio della terapia fin dai primi giorni di vita. Per alcune malattie metaboliche oggetto di screening neonatale, il trapianto epatico può rappresentare un’opzione terapeutica alternativa al trattamento “standard” dietetico e farmacologico (4).        

A questo proposito, anche se la malattia non provoca un danno strutturale a livello epatico, la sostituzione del fegato consente di rimpiazzare completamente o in parte il difetto metabolico e quindi di curare o migliorare significativamente il decorso della malattia. La leucinosi (o malattia delle urine a sciroppo d’acero) è una malattia genetica che riguarda il metabolismo degli aminoacidi a catena ramificata che, se non riconosciuta e trattata, può causare gravi danni cerebrali e anche il decesso. I pazienti che ne sono affetti devono seguire una dieta restrittiva priva di alimenti ad elevato contenuto proteico, che non li esclude comunque del tutto dal rischio di scompensi metabolici e conseguenti danni neurologici. In questi pazienti il trapianto di fegato può ripristinare un livello di attività enzimatica tale da consentire una liberalizzazione della dieta e quindi il completo controllo della malattia. Di particolare rilevanza la possibilità di utilizzare il fegato espiantato da un paziente con leucinosi per un trapianto “domino” in un ricevente non affetto da malattia metabolica (5).

L’acidemia metilmalonica, malattia di cui sono affetti i due gemelli trapiantati presso il nostro centro, è un difetto congenito del metabolismo riguardante la vitamina B12 che causa un progressivo accumulo di acido metilmalonico, una sostanza altamente tossica per vari organi e apparati quali il sistema nervoso, i reni, gli occhi e il pancreas. Fin dai primi giorni di vita i pazienti vanno incontro a crisi di intossicazione metabolica, responsabili di disturbi neurologici, deficit neurocognitivo, ritardo di crescita e insufficienza renale. Il trattamento di questa condizione si basa su un regime alimentare molto restrittivo a basso contenuto di proteine. Nonostante la dieta, che ha un impatto rilevante sulla qualità della vita, i pazienti rimangono comunque a rischio per le crisi di scompenso metabolico e per lo sviluppo di gravi complicanze legate alla malattia. L’ampliamento delle indicazioni e della disponibilità di organi ha consentito di ricorrere al trapianto di fegato o al trapianto combinato di fegato e rene per migliorare la prognosi dei pazienti con acidemia metilmalonica, ridurre il rischio di complicanze e migliorare la qualità di vita (6).

Oltre alle malattie sopra citate, vi sono altri numerosi difetti metabolici per i quali è oramai ampiamente documentato il vantaggio offerto dal trapianto, in termini di vita attesa e di qualità della vita rispetto alla cura convenzionale, tanto che le malattie metaboliche sono attualmente la seconda più frequente indicazione al trapianto di fegato pediatrico, dopo le malattie colestatiche (7). Il trapianto di fegato è stato utilizzato anche per altri difetti metabolici, confinati prevalentemente al fegato o di tipo sistemico, con o senza danno strutturale epatico, e la sua efficacia è tuttora in corso di definizione.

Un ulteriore fattore che ha recentemente contribuito ad incrementare il numero dei trapianti è l’utilizzo delle macchine di perfusione extracorporea. Questa tecnologia, che deriva direttamente da quella della ossigenazione extracorporea a membrana (ECMO), utilizzata per trattare pazienti con insufficienza cardiaca o respiratoria grave, consente di allungare i tempi di conservazione degli organi, di ridurre il danno che l’organo subisce durante le procedure di prelievo e conservazione, di misurare il funzionamento dell’organo per decidere se trapiantarlo o meno. La perfusione può essere effettuata con soluzione di conservazione fredda oppure a temperatura fisiologica, utilizzando emocomponenti. In ogni caso il liquido di perfusione viene ossigenato. Tutto questo si traduce non solo in vantaggi logistici, ma soprattutto nella possibilità di trapiantare senza rischi aggiuntivi organi prelevati ad esempio da donatori anziani o da donatori in morte cardiocircolatoria. In un futuro prossimo questa tecnologia consentirà di perfondere organi per più giorni così da “ripararne” i difetti, ad esempio la steatosi, indurne la tolleranza immunologica, promuoverne la rigenerazione (8).

Il nostro centro ha utilizzato per primo le macchine di perfusione in ambito clinico (9), per realizzare una procedura di split liver ex situ, documentando, non solo che l’impiego della macchina di perfusione ovvia ai problemi di sofferenza epatica (danno da ischemia e riperfusione) derivanti dalla sua divisione su banco, ma anche che, in questo modo, è possibile dividere in sicurezza il fegato in porzioni diverse rispetto a quelle dello split liver in situ e realizzare procedure multiple di trapianto multiorgano. Nel caso dei gemelli trapiantati nel nostro centro, da un unico donatore deceduto sono stati prelevati il fegato e i due reni e ciascuno di questi organi è stato connesso ad una macchina di perfusione. Il fegato è stato poi diviso ottenendo due organi parziali di dimensioni analoghe (lobo destro e lobo sinistro). Questa tecnica di split è difficilmente realizzabile con una procedura in situ, a causa dell’ampiezza della superficie epatica che deve essere divisa e per la necessità di riconoscere e ricostruire strutture vascolari intraepatiche. Tali procedure, se effettuate su banco senza perfusione ossigenata, espongono il fegato ad un maggiore danno da ischemia e riperfusione e quindi ad un aumento del rischio di malfunzionamento dopo il trapianto. Una volta completata la divisione del fegato, sono iniziate le procedure chirurgiche in entrambi i fratelli e, dopo la rimozione dei fegati nativi, i due fegati parziali sono stati impiantati nei due ragazzi. Terminati i trapianti di fegato, i due reni, tolti dalle macchine di perfusione, sono stati a loro volta trapiantati. Nell’immediato post-operatorio si è assistito alla corretta ripresa della funzione di tutti gli organi. Complessivamente, includendo la procedura di prelievo, le attività svolte hanno richiesto quasi 48 ore di lavoro ininterrotto e non sarebbero state possibili senza la disponibilità di un donatore deceduto e senza l’impiego della tecnologia di perfusione extracorporea.

L’eccellente performance del trapianto di fegato in ambito pediatrico non deve essere considerata il definitivo raggiungimento di un traguardo finale, quanto piuttosto uno scenario favorevole per intraprendere nuove sfide. Se da un lato le sopravvivenze peri-operatorie sono prossime al 100%, quelle a lungo termine possono essere ulteriormente migliorate. Al di là della sopravvivenza, sempre maggiore attenzione deve essere posta sulla qualità della vita dei pazienti trapiantati. Il trapianto di fegato pediatrico non deve essere svolto solo in una condizione di “comfort zone”: i medici che si occupano di trapianto devono costantemente essere alla ricerca di nuove indicazioni per fornire possibilità di cura a pazienti altrimenti meno efficacemente curabili. 

In Italia, nel 2023, sono stati realizzati in totale 4462 trapianti di organi solidi, 15% in più rispetto all’anno precedente (10). Ciononostante, il numero dei pazienti in lista di attesa è ancora superiore al numero dei pazienti trapiantati ed i tempi di attesa sono spesso molto lunghi, con un significativo impatto sui rischi di morte senza trapianto, sulla qualità di vita dei pazienti e delle loro famiglie, sui costi dell’assistenza sanitaria. In alcune regioni italiane il tasso di donazione d’organo per milione di abitanti ha raggiunto quello di altre nazioni leader come la Spagna, tuttavia, in altre aree questo tasso è ancora del tutto insufficiente rispetto alle necessità. Se per alcune condizioni, come l’insufficienza renale cronica, sono stati definiti, in ambito di organizzazione sanitaria, i percorsi di cura che devono garantire l’informazione e la possibilità di trapianto, non ancora altrettanto è avvenuto per altre malattie terminali come quelle epatiche.

La realtà italiana del trapianto di fegato pediatrico può rappresentare un modello da cui prendere spunto, sia in ambito nazionale che internazionale, per possibili strategie da implementare in termini di collaborazione, condivisione di risorse e coinvolgimento dei diversi livelli di assistenza e cura presenti sul territorio. 

*Marco Spada è Responsabile U.O.C. di Chirurgia Epatobiliopancreatica e del Trapianto di Fegato e di Rene; Carlo Dionisi Vici è Responsabile U.O.C. di Malattie Metaboliche ed Epatologia – Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, I.R.C.C.S., Roma

Leggi anche TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI NEI BAMBINI: IL MICROBIOTICA PREDICE L’ESITO DEL TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI

 

 

Bibliografia

  1. Spada M, Angelico R, Trapani S, Masiero L, Puoti F, Colledan M, Cintorino D, Romagnoli R, Cillo U, Cardillo M; Italian College of Liver Transplant Program. Tailoring allocation policies and improving access to paediatric liver transplantation over a 16-year period. J Hepatol. 2024 Mar;80(3):505-514. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2023.11.031
  2. Lauterio A, Cillo U, Spada M, Trapani S, De Carlis R, Bottino G, Bernasconi D, Scalamogna C, Pinelli D, Cintorino D, D’Amico FE, Spagnoletti G, Miggino M, Romagnoli R, Centonze L, Caccamo L, Baccarani U, Carraro A, Cescon M, Vivarelli M, Mazaferro V, Ettorre GM, Rossi M, Vennarecci G, De Simone P, Angelico R, Agnes S, Di Benedetto F, Lupo LG, Zamboni F, Zefelippo A, Patrono D, Diviacco P, Laureiro ZL, Gringeri E, Di Francesco F, Lucianetti A, Valsecchi MG, Gruttadauria S, De Feo T, Cardillo M, De Carlis L, Colledan M, Andorno E. Improving outcomes of in situ split liver transplantation in Italy over the last 25 years. J Hepatol. 2023 Dec;79(6):1459-1468. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2023.07.009
  3. Nikzad A, Akbarpour M, Rees MA, Roth AE. Global kidney chains. Proc Natl Acad Sci USA. 2021 Sep 7;118(36):e2106652118. https://doi.org/10.1073/pnas.2106652118
  4. Greco B, Caviglia S, Martinelli D, Capitello TG, Liccardo D, De Nictolis F, Pietrobattista A, Huemer M, Piga S, Olivieri G, Spagnoletti G, Spada M, Dionisi- Vici C. The impact of liver transplantation on health-related quality of life in (acute) intoxication-type inborn errors of metabolism. J Inherit Metab Dis. 2023 Sep;46(5):906-915. https://doi.org/10.1002/jimd.12648
  5. Spada M, Angelico R, Dionisi-Vici C. Maple Syrup Urine Disease and Domino Liver Transplantation: When and How? Liver Transpl. 2019 Jun;25(6):827-828. https://doi.org/10.1002/lt.25481
  6. Chakrapani A, Stojanovic J, Vara R, De Nictolis F, Spada M, Dionisi-Vici C. Safety, efficacy, and timing of transplantation(s) in propionic and methylmalonic aciduria. J Inherit Metab Dis. 2023 May;46(3):466-481. https://doi.org/10.1002/jimd.12613
  7. Eldredge JA, Hardikar W. Current status and future directions of liver transplantation for metabolic liver disease in children. Pediatr Transplant. 2024 Feb;28(1):e14625. https://doi.org/10.1111/petr.14625
  8. Boteon YL, Martins PN, Muiesan P, Schlegel A. Machine perfusion of the liver: Putting the puzzle pieces together. World J Gastroenterol. 2021 Sep 14;27(34):5727-5736. https://doi.org/10.3748/wjg.v27.i34.5727
  9. Spada M, Angelico R, Grimaldi C, Francalanci P, Saffioti MC, Rigamonti A, Pariante R, Bianchi R, Dionisi Vici C, Candusso M, Maggiore G. The New Horizon of Split-Liver Transplantation: Ex Situ Liver Splitting During Hypothermic Oxygenated Machine Perfusion. Liver Transpl. 2020 Oct;26(10):1363-1367. https://doi.org/10.1002/lt.25843
  10. C_17_cntPubblicazioni_609_allegato.pdf (salute.gov.it) 

 

Tabella 1

Trapianto di fegato per malattia metabolica epatica nei bambini

Difetti metabolici confinati prevalentemente al fegato

Con danno strutturale epatico (Tirosinemia tipo I, Deficit di argininosuccinato, Glicogenosi tipo 1, Xantomatosi cerebrotendinea 

Senza danno strutturale epatico

             Difetti del ciclo dell’urea

             Iperossaluria primaria tipo I

Difetti metabolici sistemici 

Con danno strutturale epatico

            Malattie mitocondriali, Difetti del “traffico” intracellulare

Senza danno strutturale epatico

           Acidemia metilmalonica Acidemia propionica Leucinosi Encefalopatia etilmalonica (ETHE1)